结直肠癌是全球第三大常见癌症、第二大癌症相关死亡病因，严重危害人类健康。结直肠癌通常为散发病例，但仍存在家族聚集现象。在所有肠癌患者中，高达25%的患者具有相应家族史，约10%的患者明确与遗传因素相关。根据临床表型可分为非息肉性综合征和息肉病性综合征，前者主要是指遗传性非息肉病性结直肠癌（Lynch
综合征），后者包括家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）、MutY人类基因相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP）、错构瘤息肉病综合征等。
1、Lynch综合征
Lynch综合征又称遗传性非息肉性结直肠癌，是一种错配修复（mismatch repair，MMR）基因变异导致的常染色体显性遗传肿瘤综合征，约占所有肠癌的2%～4%。临床特征如下：发病年龄相较于散发性结直肠癌早，原发结直肠癌较多，肠外恶性肿瘤如子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、输尿管癌、肾盂癌、神经系统肿瘤、小肠癌、皮脂腺癌和角化棘皮瘤等发病率高，肿瘤的位置多位于结肠，由于临床表现缺乏特异性，与散发性结直肠癌难以鉴别，因此Lynch综合征早期诊断相对困难。依据2021年版中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识，作为Lynch综合征的初筛手段，建议对所有结直肠癌患者行肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测，。相较于正常人群，Lynch综合征患者罹患结直肠癌的风险明显升高，若确诊Lynch综合征，建议在20～25岁或比家族中已确诊的最年轻患者早2～5年开始行结肠镜检查，建议每1～2年检查1次。家族史是Lynch综合征筛查的重要组成部分，建议详细收集新发结直肠癌患者近三代直系亲属的患癌情况，绘制家系图，对高危家族成员进行监测管理，这对于Lynch综合征早期筛查非常重要。
2、家族性腺瘤性息肉病
家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous pol-yposis，FAP）是最常见的息肉病综合征，属常染色体显性遗传，由APC基因胚系变异导致，占所有肠癌患者的1%，包括经典型（classical FAP，CFAP）和衰减型（at-tenuated FAP，AFAP）。CFAP临床表现为结直肠内有超过100枚的腺瘤性息肉，终生患结直肠癌的风险为100%，平均癌变年龄35~40岁，常伴发多种肠道外肿瘤如硬纤维瘤、肝母细胞瘤、甲状腺乳头状癌、多灶/双侧先天性视网膜色素上皮肥厚（congenital hypertrophy of the retinal pigment epithe-lium，CHRPE）等。AFAP主要特征是结直肠内腺瘤性息肉的数目小于100枚，结直肠癌的发病年龄也更晚，且较少有结肠外表现。FAP是当前公认的癌前病变，若得不到及时有效的筛查、诊断和治疗，患者发生癌变概率为100%，常死于结直肠癌。肠镜发现肠道出现10枚以上、病理证实的结直肠腺瘤，就要考虑FAP的可能，推荐及时行基因的胚系突变检测，以便确诊FAP。治疗手段包括定期结肠镜监测（建议每年结肠镜检查），行内镜下息肉切除术，降低癌变风险；行全大肠切除术或全结肠切除术等。同时约70%的FAP患者伴发肠道外肿瘤，因此同样应当重视FAP患者肠道外肿瘤的筛查。
3、其他息肉病性综合征
MutY人类基因相关息肉病（MUTYH-associated polyposis，MAP） 是由MUTYH双等位基因胚系变异所致一种常染色体隐性遗传综合征，易患轻表型腺瘤性息肉病和结直肠癌。多数MAP患者
息肉数<100枚，结直肠癌发病的中位年龄为45～59岁。推荐有MAP家族史并且已知的MUTYH变异类型的家族成员接受遗传学咨询，定期行结肠镜检查，或行全大肠切除手术，
幼年型息肉综合征（juvenile polyposis syndrome，JPS）致病基因：SMAID4，BMPR1A，发病率：1/100 000～1/60 000例。临床表型：少年时期（10岁前）结直肠多发息肉，息肉多位于右侧，约3.50%的患者有相应家族史，建议从15岁开始内镜筛查，发现肠道息肉后每年进行1次肠镜检查。
黑斑息肉综合征（Peutz-Jehgers syndrome，PJS），致病基因：STK11（LKB1），发病率：1/200 000～1/50 000例。临床表型：主要特征为有恶性胃肠息肉，患者典型表现为嘴唇、颊黏膜、外阴、手指和脚趾上皮肤黏膜黑色素沉着。建议青少年后期开始，每隔2～3年进行1次内镜检查全消化道。
家族遗传性结直肠癌发病年龄早，病情复杂，危害极大，当前防控的方法主要依赖内镜监测和手术切除，二代测序（next-generation sequencing，NGS）又称高通量测序，可筛查出致病基因，对有家族发病相关的群体进行监测，可提高家族遗传性结直肠癌的筛查防治水平。
作者：胃肠外科主治医师 张俏
审核：胃肠外科主任医师 朱绍辉
